Sindrom ovarium polikistik (Polycystic Ovary Syndrome/PCOS) adalah gangguan endokrin dan metabolik yang kompleks, umumnya ditandai dengan anovulasi, infertilitas, obesitas, resistensi insulin, dan ovarium polikistik. Gaya hidup atau pola makan, polutan lingkungan, faktor genetik, ketidakseimbangan mikrobiota usus, perubahan neuroendokrin, serta obesitas termasuk faktor risiko yang dapat memicu terjadinya PCOS. Faktor-faktor ini dapat meningkatkan sindrom metabolik dengan menyebabkan hiperinsulinemia, stres oksidatif, hiperandrogenisme, gangguan perkembangan folikel, serta siklus menstruasi yang tidak teratur. Ketidakseimbangan (disbiosis) mikrobiota usus dapat berperan dalam proses terjadinya PCOS. Pemulihan mikrobiota usus melalui probiotik, prebiotik, atau transplantasi mikrobiota feses (FMT) dapat menjadi cara inovatif, efektif, dan non-invasif untuk mencegah serta mengurangi PCOS. Ulasan ini membahas berbagai faktor risiko yang berpotensi terlibat dalam etiologi, prevalensi, dan regulasi PCOS, sekaligus membahas intervensi terapeutik yang mungkin dilakukan, termasuk terapi miRNA dan pemulihan keseimbangan mikrobiota usus, yang dapat membantu dalam pengobatan dan manajemen PCOS.
Kata Kunci: PCOS, mikrobioma usus, probiotik, FMT, disbiosis usus, hiperinsulinemia, hiperandrogenisme, gangguan metabolik, terapi miRNA
Salah satu kondisi sistem endokrin yang paling sering dialami oleh wanita usia reproduktif adalah sindrom ovarium polikistik (PCOS), juga dikenal sebagai anovulasi hiperandrogenik (HA) atau sindrom Stein–Leventhal [1]. Gangguan kronis dan beragam ini muncul dalam bentuk disfungsi menstruasi, infertilitas, hirsutisme (pertumbuhan rambut berlebih), jerawat, serta obesitas [2]. Kondisi ini ditandai dengan setidaknya salah satu ovarium memiliki volume lebih dari 10 mL dan salah satu ovarium lainnya memiliki sekitar sepuluh kista kecil dengan diameter 2–9 mm [3]. Biasanya PCOS baru terdiagnosis ketika muncul komplikasi yang cukup serius sehingga menurunkan kualitas hidup pasien (misalnya kerontokan rambut, alopecia, jerawat, dan masalah infertilitas) [4].
Berdasarkan skrining sistematis menggunakan standar diagnostik National Institutes of Health (NIH), diperkirakan 4–10% wanita usia reproduktif di seluruh dunia menderita PCOS [1]. World Health Organization (WHO) memperkirakan bahwa pada tahun 2012 terdapat 116 juta wanita (3,4%) yang terkena PCOS secara global [5]. Tingginya angka kejadian serta kaitannya dengan gangguan ovulasi, menstruasi, infertilitas, kerontokan rambut, dan masalah metabolik menegaskan bahwa PCOS menjadi beban finansial yang signifikan [2,6].
Walaupun PCOS bisa terjadi pada usia berapa pun sejak menarke, mayoritas kasus teridentifikasi pada usia 20–30 tahun [7]. PCOS memengaruhi 1,55 juta wanita usia reproduktif di seluruh dunia dan menyebabkan 0,43 juta disability-adjusted life years (DALYs). Tingkat kejadian PCOS yang disesuaikan dengan usia pada wanita usia reproduktif adalah 82,44 per 100.000 pada tahun 2017, meningkat 1,45% dibandingkan tahun 2007 [8].
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa PCOS merupakan sindrom seumur hidup yang sudah dapat muncul sejak masa kehamilan, meskipun sebelumnya lebih sering dianggap hanya menyerang wanita dewasa [9]. Penyebab pasti dari gangguan multifaktorial ini belum diketahui, tetapi diyakini merupakan kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Patofisiologi PCOS terutama berkaitan dengan ketidakseimbangan hormon, peradangan kronis tingkat rendah, resistensi insulin, dan hiperandrogenisme, yang mengganggu perkembangan folikel dan meningkatkan risiko penyakit penyerta seperti kanker endometrium serta diabetes tipe II. Menurut rekomendasi internasional, tiga faktor utama yang digunakan untuk mendiagnosis PCOS adalah hiperandrogenisme, morfologi ovarium, dan anovulasi [10].
Berbagai faktor lingkungan seperti geografi, pola makan dan gizi, status sosial-ekonomi, serta paparan polutan lingkungan juga berperan dalam perkembangan, kejadian, dan manajemen PCOS [11]. Dalam beberapa tahun terakhir, hubungan antara PCOS dan mikrobioma semakin jelas, dan diyakini berkontribusi pada terbentuknya sindrom ini. Ketidakseimbangan mikrobiota usus yang dipicu faktor lingkungan berpotensi menjadi penyebab dalam perkembangan dan progresi PCOS. Berbagai aspek patogenik PCOS dipengaruhi oleh jenis mikrobiota tertentu, dan jalur biologis yang menghubungkan keterlibatan mereka pada gejala klinis PCOS membuka peluang terapi baru [12].
Penggunaan prebiotik, probiotik, sinbiotik, dan transplantasi mikrobiota feses (FMT) terbukti membantu mengelola berbagai fenotipe PCOS dengan cara meningkatkan keseimbangan mikrobiota (eubiosis) serta mengurangi dampak dari profil mikroba yang terganggu. Terapi berbasis mikrobiota berpotensi memperbaiki kondisi metabolik, peradangan, dan hormonal pada wanita dengan PCOS.
Ulasan ini merangkum faktor risiko yang dapat berkontribusi pada perkembangan, prevalensi, dan regulasi PCOS, serta pendekatan pengobatan yang memungkinkan, termasuk terapi IL-22 dan miRNA. Selain itu, dibahas juga pentingnya disbiosis usus dalam patogenesis PCOS serta beberapa pilihan intervensi berbasis mikrobiota yang dapat membantu manajemen gangguan ini.
Komunitas medis telah mengidentifikasi empat fenotipe yang dapat dianggap sebagai variasi PCOS berdasarkan tiga parameter utama PCOS, yaitu anovulasi, hiperandrogenisme, dan ovarium polikistik (Tabel 1) [13]. Keempat fenotipe ini berkisar dari yang paling parah (fenotipe A) hingga yang paling ringan (fenotipe D) berdasarkan tingkat keparahan gangguan metabolik dan ovarium [1].
| Fitur | Fenotipe A | Fenotipe B | Fenotipe C | Fenotipe D |
|---|---|---|---|---|
| Hiperandrogenisme biokimia/klinis | + | + | + | − |
| Anovulasi kronis | + | + | − | + |
| Ovarium polikistik | + | − | + | + |
Di seluruh dunia, PCOS memengaruhi antara 8% hingga 20% wanita usia reproduktif setiap tahunnya, berdasarkan kriteria diagnostik [14]. Patofisiologi kondisi ini dipengaruhi oleh perubahan pada steroidogenesis, perkembangan folikel ovarium (folikulogenesis), fungsi neuroendokrin, metabolisme, produksi insulin, sensitivitas insulin, aktivitas sel lemak, faktor peradangan, serta fungsi saraf simpatik [15]. Menurut Barre et al., konsumsi karbohidrat berlebih, hiperinsulinemia, hiperandrogenemia, dan peradangan kronis tingkat rendah merupakan empat faktor utama yang berkontribusi terhadap perubahan patofisiologi pada PCOS [16]. (Gambar 1).
Ciri khas biokimia dari PCOS adalah hiperandrogenemia, yang secara klinis muncul sebagai hirsutisme, jerawat, dan alopecia. Kadar androgen yang tinggi ditemukan pada 75–90% pasien PCOS dengan oligomenore, dan konsentrasinya sering meningkat seiring dengan tingkat keparahan fenotipe. Produksi androgen berlebih dari ovarium maupun kelenjar adrenal berkontribusi pada hiperandrogenisme [17]. Peningkatan kadar testosteron bebas (tidak terikat), yaitu hormon utama yang berperan dalam patogenesis PCOS, merupakan tanda adanya hiperandrogenisme. Fungsi ovarium atau adrenal yang abnormal menyebabkan produksi androgen berlebih.
Pada PCOS, gangguan folikulogenesis merupakan dampak awal dari kelebihan androgen yang mengacaukan proses sintesis androgen normal. Pada tahap awal gonadotropin, androgen berlebih mendorong pertumbuhan folikel primordial dan peningkatan jumlah folikel antral [18]. Pelepasan hormon gonadotropin dari kelenjar pituitari dipicu oleh produksi GnRH dari hipotalamus. Untuk meningkatkan sintesis androgen dalam sel teka ovarium, hormon luteinizing (LH) mengaktifkan reseptor LH. Pada saat yang sama, hormon perangsang folikel (FSH) mengaktifkan reseptor FSH dalam sel granulosa ovarium untuk mengubah androgen menjadi estrogen, yang merangsang pertumbuhan folikel.
Gangguan regulasi sistem neuroendokrin diduga menyebabkan ketidakseimbangan pada sumbu hipotalamus–pituitari–ovarium (HPO), yang kemudian memicu kelebihan gonadotropin. Peningkatan GnRH mendorong produksi LH lebih banyak daripada FSH, sehingga menyebabkan lonjakan hormonal yang besar dalam rasio LH:FSH pada PCOS [19]. Sel teka dalam ovarium mengalami hiperplasia akibat peningkatan stimulasi LH, yang juga menyebabkan penumpukan cairan folikel membentuk struktur kistik di sepanjang tepi ovarium, sehingga terlihat seperti untaian mutiara. Hal ini terjadi karena banyak folikel dalam sel teka ovarium terhenti, terutama pada tahap preantral dan antral. Karena peningkatan jumlah folikel dan ekspresi enzim penting yang terlibat dalam sintesis androgen, maka diproduksi androgen dalam jumlah berlebih [20].
Metabolisme kortisol yang berubah juga merupakan mekanisme lain yang diduga berkontribusi pada kelebihan androgen pada pasien PCOS. Peningkatan inaktivasi kortisol oleh 5alpha-reductase (5alpha-R), atau gangguan reaktivasi kortisol dari kortison oleh enzim 11 beta-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 1 (11beta-HSD1), dapat menyebabkan peningkatan metabolisme kortisol di perifer. Hal ini mengurangi umpan balik negatif terhadap sekresi adrenokortikotropin (ACTH), sambil mempertahankan konsentrasi kortisol plasma normal, tetapi dengan konsekuensi kelebihan androgen [21].
Berbagai faktor genetik juga terkait dengan steroidogenesis abnormal. Gen CYP yang berperan dalam steroidogenesis memiliki peran penting dalam produksi androgen dan dianggap sebagai faktor kunci dalam hiperandrogenisme pada PCOS [20].
Insulin adalah hormon utama yang berperan dalam lipogenesis dan menjaga keseimbangan glukosa. Selain memengaruhi metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein, insulin juga berfungsi sebagai hormon mitogenik. Aktivitas insulin dimediasi oleh reseptor insulin yang terdapat pada banyak jaringan dalam sumbu HPO.
Insulin memperkuat efek hormon trofik pada jaringan steroidogenik, seperti ovarium dan korteks adrenal, untuk merangsang steroidogenesis [14]. Karena insulin secara langsung meniru aksi LH dan secara tidak langsung meningkatkan GnRH, hiperinsulinemia menjadi penyebab utama produksi androgen berlebih.
Protein pengikat hormon seks (SHBG), yaitu protein utama dalam sirkulasi darah yang mengatur kadar testosteron, diturunkan oleh insulin. Oleh karena itu, penurunan kadar SHBG akan menyebabkan peningkatan kadar androgen bebas, yang memunculkan gejala klinis PCOS seperti hirsutisme, alopecia, dan jerawat [18]. Banyak penelitian menunjukkan bahwa menurunkan resistensi insulin pada akhirnya akan mengurangi kadar androgen dan memperbaiki kondisi penyakit [22,23,24].
Sulit untuk mengidentifikasi faktor penyebab dari kondisi multifaktorial ini karena patofisiologinya yang kompleks dan saling berkaitan. Asal-usul, prevalensi, dan variasi fenotipe PCOS dapat dipengaruhi oleh polutan lingkungan, pola makan dan gaya hidup, faktor genetik, obesitas, serta disbiosis usus. Faktor-faktor ini dapat menyebabkan sekresi androgen berlebih dari ovarium, munculnya resistensi insulin, terhentinya sebagian proses folikulogenesis, serta pelepasan mediator peradangan tingkat rendah secara kronis dari sel darah putih, yang kemudian meningkatkan risiko sindrom metabolik.
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa polutan lingkungan, seperti logam berat, insektisida, dan bahan kimia pengganggu endokrin (endocrine-disrupting chemicals/EDCs), memiliki dampak signifikan terhadap kesehatan manusia dan sistem reproduksi. Bukti yang semakin banyak mendukung bahwa polutan lingkungan berkontribusi terhadap perkembangan PCOS. Takeuchi dan Kandaraki et al. menemukan bahwa kadar BPA dalam serum wanita hiperandrogenik dengan PCOS lebih tinggi dibandingkan wanita non-hiperandrogenik dengan PCOS maupun kelompok kontrol sehat [25,26]. Penelitian lain juga menemukan bahwa peningkatan kadar BPA dalam darah berkorelasi positif dengan kadar testosteron serum pada wanita PCOS dibandingkan wanita sehat [27].
Untuk menilai hubungan antara berbagai polutan lingkungan dan PCOS, Vagi et al. melakukan studi kasus–kontrol yang melaporkan tingginya kadar serum perfluorooktanoat dan perfluorooktana sulfonat pada wanita dengan PCOS [28]. Kelompok tersebut juga mencatat adanya hubungan negatif antara paparan ftalat dalam tubuh dengan PCOS. Secara lebih spesifik, konsentrasi urin mono benzyl phthalate (mBzP) ditemukan lebih rendah pada wanita dengan PCOS [28], yang menunjukkan adanya gangguan metabolisme xenobiotik.
Sebelumnya, diduga EDC, termasuk BPA dan ftalat, terutama memengaruhi reseptor tiroid, estrogen, progesteron, dan androgen dalam sistem hormon nuklir. Namun, penelitian lanjutan mengungkapkan bahwa selain memengaruhi jalur reproduksi lainnya, EDC juga dapat memengaruhi reseptor hormon non-nuklir, reseptor yatim (orphan receptors), serta reseptor neurotransmiter, bahkan secara langsung dapat mengubah proses steroidogenesis dan metabolisme hormon [29].
EDC adalah kelompok kontaminan yang tersebar luas dan telah banyak diteliti sebagai faktor lingkungan potensial dalam patofisiologi PCOS. Gangguan ini juga terkait dengan peningkatan stres oksidatif dan peradangan, yang berkontribusi terhadap resistensi insulin, obesitas, dan infertilitas; semua disfungsi ini dapat berkaitan langsung maupun tidak langsung dengan paparan EDC. Selain itu, PCOS juga memiliki profil neurotransmiter yang mirip dengan hewan percobaan yang terpapar EDC [30].
Bahan pengganggu endokrin (EDCs) diketahui berperan dalam munculnya kelainan metabolik dan reproduktif yang menyerupai gejala PCOS, baik dalam penelitian in vitro maupun pada hewan [31]. Sangat mungkin bahwa paparan EDC tertentu pada masa perkembangan dapat secara permanen mengubah regulasi metabolik, reproduktif, dan neuroendokrin, sehingga meningkatkan risiko PCOS pada individu dengan predisposisi genetik, atau bahkan mempercepat dan memperburuk perjalanan alami sindrom ini sepanjang siklus hidup [31].
EDC juga dapat menyebabkan perubahan epigenetik pada DNA sistem reproduksi wanita, yang dapat memengaruhi generasi berikutnya dan menurunkan sifat-sifat PCOS [32]. Secara keseluruhan, EDC dapat mengganggu regulasi hormon hipotalamus–gonad, serta sistem parakrin dan autokrin lokal, yang pada akhirnya berkontribusi terhadap patogenesis PCOS.
Banyak penelitian juga menemukan adanya hubungan positif antara insidensi PCOS, kebiasaan merokok, dan paparan asap rokok [33,34,35]. Sebuah penelitian yang melibatkan wanita oligo-anovulasi dengan PCOS, wanita dengan ovulasi normal namun PCOS, serta kelompok kontrol sehat menemukan bahwa merokok berhubungan dengan gangguan ovulasi secara dosis-respons [33].
Kondisi peradangan yang ditandai dengan peningkatan sel mononuklear, disfungsi mitokondria, penurunan GSH (glutation) serta penyerapan oksigen, dan keadaan oksidatif dengan kadar antioksidan rendah, semuanya berhubungan erat dengan PCOS dan kebiasaan merokok [34]. Rangsangan inflamasi ini pada akhirnya dapat mengubah enzim dan memicu steroidogenesis pada sel teka.
Hidrokarbon aromatik polisiklik (PAHs) yang dihasilkan dari asap rokok, pembakaran batu bara, gas, kayu, sampah, serta daging yang dimasak pada suhu tinggi merupakan bagian utama dari polutan udara yang berhubungan positif dengan risiko berkembangnya PCOS [35]. Polutan udara seperti nitrogen oksida, sulfur dioksida, PAHs, dan partikel halus (PM 2.5) dapat meningkatkan mediator peradangan pada wanita yang terpapar serta mengubah steroidogenesis normal, yang dapat berkontribusi pada perkembangan PCOS.
Hasil studi kohort berbasis populasi di Taiwan menunjukkan bahwa peningkatan paparan partikel polutan udara halus dan gas polutan, yaitu SO2, NO, NO2, NOx, dan PM2.5, berhubungan dengan meningkatnya risiko PCOS [36]. Hubungan antara PCOS dan polutan lingkungan juga didukung oleh model hewan. Menurut penelitian terbaru, paparan langsung tikus betina hamil terhadap fungisida vinclozolin atau insektisida DDT berhubungan dengan munculnya kelainan ovarium yang konsisten dengan PCOS hingga tiga generasi berikutnya melalui mekanisme epigenetik [37,38].
Perubahan gaya hidup merupakan lini pertama pengobatan bagi wanita dengan PCOS, meskipun bukan pengganti terapi farmakologis. Aktivitas fisik teratur, menjaga berat badan ideal, mengikuti pola makan sehat, serta menghindari konsumsi tembakau merupakan faktor penting dalam pencegahan dan pengelolaan penyakit metabolik, dan direkomendasikan dalam pedoman klinis berbagai kondisi.
Pola makan tinggi kalori dan gaya hidup sedentari dapat memperburuk PCOS. Diet tinggi gula dapat berkontribusi pada PCOS dengan cara mengubah flora usus, memicu peradangan kronis, meningkatkan resistensi insulin, dan mendorong produksi androgen. Obesitas dan kenaikan berat badan memperparah karakteristik sindrom ini.
Jika dibandingkan dengan makanan indeks glikemik tinggi (HGI), diet dengan indeks glikemik rendah (LGI) terbukti menurunkan insulin puasa, kolesterol total dan LDL-C, trigliserida (TGs), lingkar pinggang, serta testosteron total, tanpa mengubah glukosa puasa, HDL-C, berat badan, atau indeks androgen bebas pada pasien PCOS. Selain itu, penambahan diet LGI, olahraga, dan/atau suplementasi omega-3 terbukti meningkatkan kadar HDL, sintesis SHBG, dan menurunkan lemak tubuh [39,40].
Gonzales et al. melaporkan bahwa konsumsi lemak jenuh memicu peradangan yang dimediasi oleh LPS serta resistensi insulin dengan meningkatkan sirkulasi TNF-α dan ekspresi perifer leukositik SOCS-3 pada PCOS [41]. Oleh karena itu, mengurangi lemak jenuh dalam diet pasien PCOS sangat penting.
Pada tikus, minyak biji rami yang kaya asam α-linolenat dapat memperbaiki PCOS melalui sumbu hormon seks–mikrobiota–peradangan, meskipun sumber lain dari asam α-linolenat kemungkinan menghasilkan efek serupa [42]. Berdasarkan bukti epidemiologis, dan baru-baru ini dikonfirmasi melalui penelitian genetik, obesitas dan PCOS memiliki hubungan yang erat [43]. Obesitas memperburuk PCOS terutama melalui peningkatan resistensi insulin (IR).
Obesitas juga dikaitkan dengan perkembangan PCOS akibat aktivitas abnormal sumbu HPO. Obesitas berhubungan dengan hiperinsulinemia, yang memperburuk intoleransi glukosa dan profil lipid pasien PCOS. Dengan merangsang LH, obesitas meningkatkan produksi androgen, yang pada akhirnya menyebabkan hiperandrogenisme [44].
Serat fermentasi memberikan manfaat metabolik bagi flora usus, yang menghasilkan pelepasan SCFAs [45]. Diet LGI juga dapat memengaruhi hormon pengatur nafsu makan, seperti ghrelin dan glukagon [46,47]. Pada wanita dengan PCOS, makanan LGI menurunkan ghrelin sekaligus meningkatkan glukagon [47].
Konsumsi fruktosa tinggi (HFC) memperburuk perubahan endokrin tetapi tidak memengaruhi perubahan metabolik pada PCOS, yang berarti HFC dapat memperburuk fenotipe terkait endokrin pada PCOS [48].
Sebuah meta-analisis dan tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa diet LGI merupakan intervensi yang efektif, aman, dan dapat diterima untuk meredakan IR, serta bahwa konseling diet profesional harus diberikan kepada semua pasien PCOS [49,50].
Modifikasi diet LGI lain yang muncul adalah diet ketogenik (KD), yang membatasi asupan karbohidrat total dan menggantinya dengan lemak nabati. Pada wanita obesitas dengan PCOS dan gangguan fungsi hati, diet KD memperbaiki siklus menstruasi, menurunkan kadar glukosa darah dan berat badan, meningkatkan fungsi hati, serta mengatasi perlemakan hati [51].
Paoli et al. menemukan hasil yang lebih menarik setelah menerapkan diet KD selama 12 minggu pada wanita dengan PCOS [52]. Ukuran antropometrik dan komposisi tubuh menunjukkan penurunan signifikan pada berat badan, BMI, dan massa tubuh bebas lemak. Kadar glukosa dan insulin darah juga menurun signifikan, disertai peningkatan skor HOMA-IR. Trigliserida, kolesterol total, dan LDL menurun, sedangkan HDL meningkat secara signifikan. Selain itu, kadar estradiol, progesteron, dan SHBG meningkat, sementara rasio LH/FSH, LH total, testosteron bebas, dan DHEAS menurun secara drastis [52].
Oleh karena itu, diet KD mungkin memberikan manfaat yang lebih baik dibandingkan diet LGI pada pasien PCOS dengan obesitas parah dan/atau obesitas disertai sindrom metabolik penuh. Namun, dapat disimpulkan bahwa dengan menerapkan prinsip dasar pola makan sehat, homeostasis fisiologis dapat dikendalikan dan pemulihan penyakit dapat berlangsung lebih cepat.
Wanita dengan PCOS yang berhasil menurunkan berat badan melalui perubahan gaya hidup mengalami siklus menstruasi yang lebih teratur dan peningkatan hasil reproduksi [53]. Aktivitas fisik dalam manajemen PCOS kini semakin diakui dan diterima baik oleh pasien maupun tenaga kesehatan [54]. Dengan mengoptimalkan transportasi dan metabolisme glukosa, olahraga dapat meningkatkan sensitivitas insulin.
Peningkatan hasil kesehatan lebih bergantung pada intensitas latihan daripada jumlahnya, menurut meta-analisis terbaru. Hasil analisis menunjukkan bahwa olahraga bermanfaat, dan latihan intensitas tinggi memiliki efek paling besar terhadap komposisi tubuh, resistensi insulin, dan kebugaran kardiorespirasi [55].
Wanita dengan PCOS disarankan melakukan latihan aerobik intensif serta latihan kekuatan (resistance training) untuk meningkatkan sensitivitas insulin dan kadar androgen [54].
PCOS adalah gangguan yang bersifat poligenik (dipengaruhi banyak gen) dan kompleks, serta telah ditunjukkan bahwa gen tertentu, interaksi antar gen, atau interaksi antara gen dan lingkungan dapat memengaruhi kecenderungan seseorang untuk mengalami PCOS [56]. Beberapa studi genetik telah menemukan bahwa beberapa gen potensial dengan perubahan kecil pada DNA (polimorfisme nukleotida tunggal) atau mutasi, berhubungan dengan berbagai gejala PCOS. PCOS dikaitkan dengan semua gen dan mutasi yang secara langsung maupun tidak langsung memengaruhi fungsi ovarium [57].
Mekanisme terjadinya PCOS paling sering dipengaruhi oleh gen yang mengatur proses pensinyalan terkait pembentukan hormon steroid, aksi hormon steroid, kerja dan pengaturan hormon gonadotropin, aksi serta sekresi insulin, metabolisme energi, dan peradangan kronis (Gambar 2) [57,58]. Untuk memahami struktur genetik gangguan kompleks ini, perlu ditemukan varian gen penting yang bisa mengubah ekspresi gen atau fungsi protein setelahnya. Identifikasi penanda genetik dapat membantu meningkatkan diagnosis sindrom ini, memungkinkan intervensi lebih dini pada penyakit yang terkait dengan PCOS maupun gejalanya, serta membuka jalan untuk terapi yang lebih terarah.
Mikrobioma usus terdiri dari sekitar 10¹³ hingga 10¹⁴ mikroorganisme yang secara keseluruhan memiliki hampir 200 kali lebih banyak gen dibandingkan genom manusia, sehingga sering dianggap sebagai sebuah “organ” tersendiri [59]. Ketidakseimbangan mikrobiota usus (disbiosis) tampaknya menjadi penyebab munculnya peradangan dan perubahan permeabilitas usus, yang kemudian bisa memengaruhi kesehatan tubuh. Dalam kondisi normal, terdapat keseimbangan yang rapuh antara mikrobiota usus dan tubuh yang memengaruhi fisiologi, metabolisme, nutrisi, serta fungsi kekebalan, selain juga berperan penting dalam mencegah berbagai penyakit. Pada orang dewasa sehat, terdapat perbedaan besar dalam komposisi mikrobioma, dan variasi ini mungkin berkontribusi terhadap kerentanan pada penyakit tertentu.
Banyak penelitian dalam beberapa tahun terakhir telah mempelajari hubungan antara PCOS dan perubahan mikrobiota usus [60,61,62]. Hasil penelitian menunjukkan adanya perbedaan signifikan dalam komposisi mikrobioma usus antara kelompok sehat dan pasien PCOS. Studi juga mengindikasikan bahwa keragaman dan struktur mikrobiota usus pada wanita dengan PCOS dapat dipengaruhi oleh resistensi insulin, kadar hormon seks, dan obesitas [53].
Mikrobiota usus dan metabolit yang dihasilkannya memiliki hubungan erat dengan PCOS. Perbedaan signifikan antara kelompok PCOS dan kontrol ditemukan dalam jumlah spesies serta metabolit yang diproduksi, terutama ditandai oleh penurunan keragaman mikroba. Hal ini ditunjukkan dengan berkurangnya bakteri yang bermanfaat (seperti Lactobacilli dan Bifidobacteria) dan meningkatnya bakteri patogen (seperti Escherichia dan Shigella) [60,61]. Mikrobiota usus mengolah zat dari makanan yang masuk ke usus dan menghasilkan metabolit yang dapat bekerja langsung pada usus atau masuk ke sirkulasi darah untuk memengaruhi berbagai jaringan tubuh, seperti ovarium, hati, otot rangka, dan jaringan lemak, yang fungsinya terganggu pada PCOS. Beberapa metabolit bakteri usus yang berubah pada PCOS antara lain asam empedu sekunder, asam lemak rantai pendek (SCFAs), dan trimetilamina (TMA) [62].
Banyak studi pada manusia maupun model hewan pengerat menunjukkan adanya kaitan antara perubahan mikrobiota usus dan PCOS, termasuk penurunan keanekaragaman serta perubahan pada kelompok bakteri tertentu, meskipun hasil dari analisis 16S rRNA dan sekuensing gen metagenomik sangat bervariasi. Beberapa penelitian melaporkan adanya perubahan pada keragaman α dan β serta ketidakseimbangan pada beberapa spesies bakteri, seperti Bacteroidetes dan Firmicutes, pada pasien PCOS.
Tiga aspek dasar dari sindrom ini—anovulasi/ketidakteraturan menstruasi, hiperandrogenisme (jerawat, tumbuh rambut berlebih), dan munculnya banyak kista kecil di ovarium—dapat dijelaskan dengan teori disbiosis mikrobiota usus (DOGMA) pada PCOS [63]. Menurut teori DOGMA, pola makan yang buruk dapat memicu disbiosis mikrobiota usus yang meningkatkan permeabilitas dinding usus. Hal ini menyebabkan lebih banyak lipopolisakarida (LPS) dari bakteri Gram-negatif di usus besar masuk ke dalam aliran darah. Aktivasi sistem imun yang terjadi kemudian mengganggu fungsi reseptor insulin, meningkatkan kadar insulin dalam darah, merangsang produksi androgen berlebih di ovarium, dan menghambat pembentukan folikel secara normal [63].
Pengobatan PCOS harus disesuaikan dengan kebutuhan spesifik setiap pasien. Tujuan terapi dapat mencakup meredakan gejala kelebihan androgen, merangsang ovulasi, mengatur menstruasi, serta mencegah komplikasi kardiometabolik. Bagi wanita dengan PCOS, menstruasi tidak teratur, tumbuh rambut berlebih, dan infertilitas adalah gejala yang paling mengganggu. Karena penyebab PCOS sangat kompleks, pengobatannya jarang menggunakan satu terapi saja, melainkan dipersonalisasi sesuai gejala yang dominan.
Beberapa terapi tambahan telah disarankan untuk manajemen PCOS. Perubahan pola makan dan gaya hidup dianggap sebagai dasar utama penanganan PCOS. Intervensi farmakologis (obat) maupun non-farmakologis dapat digunakan untuk meredakan gejala utama PCOS, seperti ketidakteraturan menstruasi, gejala akibat androgen, dan anovulasi yang menyebabkan infertilitas.
Dalam mengontrol penyakit metabolik yang terkait dengan PCOS, ada banyak pendekatan terapeutik yang berpotensi bermanfaat. Namun, penting juga untuk dipahami bahwa tidak ada satu pengobatan tunggal yang bisa sepenuhnya mengatasi seluruh gangguan metabolik pada wanita dengan PCOS. Mengombinasikan perubahan gaya hidup dengan penggunaan obat untuk kondisi tertentu terbukti memberikan manfaat metabolik yang lebih besar serta perbaikan pada parameter kesehatan dibandingkan terapi tunggal.
Selain itu, pengobatan juga sebaiknya mempertimbangkan faktor-faktor lain seperti kadar hormon anti-Müllerian (AMH) yang meningkat, hasil analisis metabolomik plasma, dan komposisi mikrobiota usus, yang merupakan ciri khas berat dari PCOS, di samping fokus pada gejala utamanya.
Kontrasepsi oral (OCs) adalah protokol lini pertama untuk menangani masalah menstruasi dan hirsutisme/jerawat pada perempuan dengan PCOS [64]. OCs bekerja dengan mendorong mekanisme negative feedback pada sekresi LH, yang menyebabkan berkurangnya produksi androgen di ovarium dan menurunkan hiperandrogenisme. OCs meningkatkan SHBG yang diproduksi hati sekaligus menurunkan kadar androgen bebas dalam darah. OCs juga bekerja dengan cara menghambat perubahan testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT), mengikat DHT ke reseptor androgen, dan mengurangi pelepasan androgen adrenal [65].
Rasio risiko–manfaat dari OCs bisa berbeda-beda tergantung dosis dan kombinasi obatnya. Sebagian besar OCs mengandung estrogen (etinilestradiol) dan anti-androgen, seperti siproteron asetat (CPA), drospirenon, norgestimate, levonorgestrel, dan desogestrel [66]. Anti-androgen seperti spironolakton, CPA, flutamid, dan finasterid bekerja secara sistematis menurunkan kadar androgen [66], sehingga digunakan dalam penanganan medis hiperandrogenisme. Anti-androgen sering dipakai untuk menangani PCOS karena membantu mengatasi hirsutisme dan masalah lain yang terkait androgen.
Meskipun mekanisme kerja anti-androgen sedikit berbeda satu sama lain, semuanya menghambat fungsi testosteron. Obat anti-androgen yang menargetkan reseptor terbukti efektif dalam mengatasi gejala PCOS. Hasil utama dari penggunaan OCs adalah menurunnya hiperandrogenisme akibat efeknya pada hipotalamus dan pituitari, selain juga pada steroidogenesis ovarium [67]. Karena efek ini, OCs menjadi intervensi farmakologis yang efektif untuk mengatasi menstruasi tidak teratur, jerawat, hirsutisme, dan kerontokan rambut akibat androgen (androgenic alopecia) yang terkait dengan PCOS [68,69].
Kontrasepsi oral kombinasi generasi ketiga yang mengandung senyawa antiandrogenik terbukti memperbaiki profil metabolik PCOS, termasuk profil lipid dan adipokin pada pasien. Flutamid, antagonis kompetitif reseptor androgen (AR) yang paling umum, terbukti membantu perempuan dengan PCOS dengan mengurangi hirsutisme dan jerawat [70,71,72]. Pasien PCOS yang menggunakan flutamid juga melaporkan perbaikan ovulasi dan keteraturan siklus menstruasi [73,74].
Selain itu, terapi flutamid pada perempuan PCOS baik yang obesitas maupun tidak, menunjukkan perbaikan profil lipid, dengan penurunan signifikan pada kolesterol total, LDL, dan trigliserida (TG), terlepas dari perubahan berat badan [75]. Obat penghambat reseptor androgen steroidal seperti CPA dan spironolakton bersaing dengan testosteron (T) dan DHT untuk mengikat reseptor androgen. Pada pasien PCOS, kedua obat ini terbukti secara signifikan mengurangi hirsutisme dan jerawat [76]. Selain itu, spironolakton dalam satu penelitian juga ditemukan dapat memperbaiki profil metabolik pada pasien PCOS [77].
Finasterid, penghambat enzim 5-alfa reduktase yang mencegah perubahan testosteron menjadi DHT, adalah pilihan terapi lain yang efektif mengatasi hirsutisme dan gejala hiperandrogen pada pasien PCOS [78,79]. Secara keseluruhan, penggunaan obat antiandrogen baik sendiri maupun dikombinasikan menunjukkan bahwa penurunan hiperandrogenisme yang ditargetkan berdampak positif, dengan perbaikan yang terlihat pada berbagai gejala PCOS.
Namun, pemeriksaan menyeluruh perlu dilakukan pada perempuan dengan PCOS untuk mengidentifikasi faktor risiko efek samping serius dari OCs, seperti riwayat merokok, hipertensi, obesitas, dan riwayat masalah pembekuan darah, yang merupakan faktor penting untuk diperhatikan.
Gangguan sekresi dan fungsi insulin merupakan bagian dari mekanisme penyakit PCOS [80]. Peningkatan kadar androgen pada PCOS diketahui dipengaruhi oleh hiperinsulinemia dan resistensi insulin. Fungsi ovarium diatur oleh insulin, dan kadar insulin yang berlebihan dapat berdampak negatif pada fungsi ovarium. Sebagai respons terhadap insulin berlebih, sel teka melepaskan androgen dalam jumlah besar, yang pada gilirannya menghentikan pematangan folikel dan meningkatkan risiko morfologi ovarium polikistik, salah satu tanda PCOS [80].
Selain berperan penting dalam mekanisme PCOS, resistensi insulin juga memperburuk kondisi pasien PCOS karena meningkatkan risiko jangka panjang seperti diabetes tipe 2 (T2DM) dan penyakit kardiovaskular (CVD). Oleh karena itu, pendekatan terapi yang mengatasi resistensi insulin—baik dengan obat maupun perubahan gaya hidup—menjadi sangat penting. Dengan menurunkan sekresi insulin dan menstabilkan toleransi glukosa, insulin sensitizers meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan target [81].
Telah terbukti bahwa insulin sensitizers seperti metformin dan thiazolidinediones (TZDs) dapat memicu ovulasi dengan cara mengurangi resistensi insulin. Penggunaan metformin (golongan biguanid) dikaitkan dengan peningkatan ovulasi, penurunan kadar androgen dalam darah, serta perbaikan keteraturan siklus menstruasi [66]. Metformin bekerja dengan mengurangi produksi glukosa di hati, meningkatkan penyerapan glukosa, dan meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin.
Dalam penelitian yang membandingkan metformin dengan intervensi gaya hidup pada perempuan PCOS, kedua kelompok mengalami penurunan signifikan pada BMI; namun, hanya kelompok metformin yang mengalami penurunan kadar testosteron [82]. Uji klinis lain pada perempuan obesitas dan sangat obesitas dengan PCOS menunjukkan bahwa metformin secara signifikan menurunkan BMI tanpa perlu perubahan gaya hidup [83].
Metformin juga terbukti berpengaruh besar terhadap dislipidemia dalam berbagai uji klinis [84,85]. Obat ini dapat bekerja langsung dengan memengaruhi metabolisme asam lemak bebas di hati atau secara tidak langsung dengan menurunkan hiperinsulinemia untuk memperbaiki dislipidemia [86].
Selain itu, TZDs (pioglitazon dan rosiglitazon) menurunkan kadar insulin dengan meningkatkan sensitivitas insulin, yang kemudian menurunkan kadar androgen dalam darah [87]. Perempuan dengan PCOS melaporkan bahwa pioglitazon membantu mengurangi resistensi insulin, hiperandrogenisme, dan gangguan ovulasi. Dalam uji klinis terkontrol (RCT), pioglitazon secara signifikan menurunkan insulin puasa dan androgen bebas, serta meningkatkan kadar SHBG, dibandingkan plasebo pada pasien PCOS [88].
Dalam sebuah meta-analisis yang membandingkan efektivitas metformin dan pioglitazon pada pasien PCOS, kelompok pioglitazon menunjukkan perbaikan signifikan dalam ovulasi dan keteraturan siklus menstruasi [89]. Menurut temuan meta-analisis dari 22 uji klinis pada perempuan dengan PCOS, kombinasi metformin dengan TZDs lebih efektif dibanding metformin saja dalam memperbaiki resistensi insulin, metabolisme lipid, dan menurunkan kadar testosteron total [90].
Gangguan ovulasi merupakan salah satu kriteria diagnosis PCOS, dan induksi ovulasi adalah terapi efektif bagi pasien PCOS yang ingin hamil. Anovulasi pada PCOS berkaitan dengan rendahnya kadar FSH dan terhentinya pertumbuhan folikel antral pada tahap akhir pematangannya. Produksi berlebihan LH, androgen, dan insulin dapat bekerja bersama-sama atau terpisah untuk memengaruhi proses ini, baik secara langsung maupun tidak langsung, sehingga meningkatkan steroidogenesis namun menghambat pertumbuhan folikel.
Obat lini pertama untuk induksi ovulasi masih clomiphene citrate (CC), yang merupakan selective estrogen receptor modulator sebagian [91]. Sebagai antagonis reseptor estrogen, CC menghambat negative feedback pada jalur sinyal estrogen, sehingga meningkatkan ketersediaan FSH. Peningkatan FSH ini merangsang pertumbuhan folikel, yang kemudian diikuti lonjakan LH dan ovulasi. Terapi gonadotropin dosis rendah juga dapat digunakan untuk menginduksi ovulasi dan pertumbuhan mono-folikel [92].
Diperkirakan bahwa perempuan dengan PCOS memiliki penurunan relatif enzim aromatase, yang mengurangi produksi folikel yang bertanggung jawab pada ovulasi normal. Penghambat aromatase (AIs) digunakan untuk menginduksi ovulasi karena kerjanya yang selektif menghambat perubahan androgen menjadi estrogen di folikel ovarium, jaringan perifer, dan otak. Mekanisme ini menciptakan feedback loop positif pada aksis HPO, yang merangsang pelepasan GnRH, meningkatkan sekresi FSH, dan memicu pertumbuhan folikel.
Penghambat aromatase selektif, seperti letrozol dan anastrozol, telah direkomendasikan sebagai terapi utama maupun sekunder untuk induksi ovulasi [76,93,94]. Letrozol memiliki keuntungan karena tidak menimbulkan efek antiestrogenik di endometrium, sekaligus tetap mampu merangsang pertumbuhan mono-folikel [95].
Vitamin D memiliki peran fisiologis dalam reproduksi, termasuk pada perkembangan folikel ovarium dan proses luteinisasi, melalui pengaruhnya terhadap sinyal AMH, sensitivitas FSH, dan produksi progesteron pada sel granulosa manusia. Selain itu, vitamin D juga berperan dalam menjaga keseimbangan kadar gula darah (homeostasis glukosa) [96].
Beberapa mekanisme yang menjelaskan hubungan vitamin D dengan metabolisme glukosa antara lain: adanya reseptor khusus vitamin D (VDR) di sel β pankreas dan otot rangka, keberadaan enzim 1α-hidroksilase yang dapat mengubah 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D, serta adanya elemen respons vitamin D pada gen insulin manusia [96].
Kadar 25(OH)D yang rendah dapat memperburuk gejala PCOS seperti resistensi insulin, gangguan ovulasi dan menstruasi, infertilitas, hiperandrogenisme, obesitas, serta meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Pada penderita PCOS yang kekurangan vitamin D, pemberian vitamin D dapat menurunkan kadar AMH serum yang terlalu tinggi, sekaligus meningkatkan kadar reseptor anti-inflamasi yang larut untuk produk akhir glikasi.
Secara khusus, suplementasi vitamin D dan kalsium yang diberikan bersama dengan terapi metformin dapat membantu memperbaiki keteraturan menstruasi, meningkatkan ovulasi, menurunkan hiperandrogenisme, serta mendukung perkembangan folikel pada pasien PCOS [97,98]. Wanita dengan PCOS biasanya memiliki kadar AMH yang tinggi, yang menyebabkan perkembangan folikel ovarium menjadi tidak normal. Terapi vitamin D dapat mengembalikan kadar AMH serum ke tingkat normal, sehingga mendukung perbaikan proses perkembangan folikel [99].
Hasil dari sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa kombinasi metformin dengan suplemen kalsium/vitamin D mampu meningkatkan keteraturan menstruasi dan pematangan folikel, menurunkan kadar insulin serum, kadar gula darah puasa (FBS), serta resistensi insulin (HOMA-IR), dan meningkatkan indeks sensitivitas insulin (QUICKI). Selain itu, kombinasi ini juga terbukti menurunkan hirsutisme, kadar testosteron, trigliserida (TG), VLDL-C, kolesterol total, serta LDL pada pasien PCOS [100].
Wanita dengan PCOS sering mengalami dislipidemia, yaitu kelainan profil lemak darah yang ditandai dengan tingginya LDL-C, trigliserida (TG), dan rendahnya HDL-C. Kondisi ini menjadi faktor risiko utama penyakit kardiovaskular [101]. Karena itu, pengobatan PCOS yang efektif juga harus mencakup perbaikan profil lipid untuk mengurangi risiko penyakit jantung.
Statin (seperti atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, dan simvastatin) dapat membantu menangani PCOS karena menurunkan produksi hormon seks, memperbaiki dislipidemia, menekan peradangan, serta mengurangi produksi androgen ovarium dengan menghambat sel teka dalam menghasilkan androgen [102].
Statin bekerja dengan menghambat enzim pengatur utama dalam produksi kolesterol, yaitu 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Jika enzim ini terhambat, maka HMG-CoA tidak dapat diubah menjadi mevalonat, sehingga produksi kolesterol akan berkurang [103].
Dalam sebuah studi, kelompok pasien yang diberi atorvastatin sebelum menjalani terapi metformin selama 12 minggu menunjukkan hasil yang lebih baik dibanding kelompok plasebo, terutama pada HOMA-IR, free androgen index (FAI), testosteron total, dan SHBG. Hal ini menunjukkan bahwa atorvastatin meningkatkan efek metformin [104].
Selain itu, atorvastatin terbukti menurunkan kadar protein ASP, IL-6, dan MCP-1, yaitu penanda inflamasi dan disfungsi jaringan lemak, serta memperbaiki resistensi insulin dan kadar testosteron [105]. Dalam penelitian terkontrol plasebo, atorvastatin secara signifikan menurunkan hiperandrogenisme, penanda inflamasi, serta resistensi insulin pada wanita dengan PCOS dibanding plasebo [106,107].
Penanda stres oksidatif, yaitu malondialdehyde (MDA), juga menurun secara signifikan pada wanita obesitas dengan PCOS yang mendapat atorvastatin [108]. Selain itu, kadar androstenedione dan dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) berkurang drastis setelah terapi atorvastatin [109]. Menariknya, dibanding plasebo, pemberian atorvastatin selama 12 minggu juga meningkatkan kadar vitamin D (25OH-D) dalam darah pada wanita dengan PCOS [104].
Meta-analisis dari sembilan uji klinis terkontrol acak (RCT) mendukung penggunaan statin sebagai terapi PCOS karena mampu menurunkan kadar androgen dan memperbaiki gejala kulit akibat hiperandrogenisme [110]. Analisis lain juga menunjukkan penurunan signifikan pada testosteron total, testosteron bebas, androstenedione, DHEAS, LH, rasio LH terhadap FSH, dan prolaktin. Selain itu, juga terjadi penurunan gula darah puasa, indeks sensitivitas insulin, C-reactive protein sensitivitas tinggi, kolesterol total, LDL-C, serta trigliserida pada kelompok yang mendapat statin [111].
Hormon inkretin, seperti glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), berperan penting dalam merangsang pelepasan insulin yang bergantung pada kadar gula, terutama setelah makan. Efek ini dikenal sebagai incretin effect [112]. Pada kondisi resistensi insulin, kerja hormon inkretin biasanya menurun.
Penelitian terbaru menemukan bahwa kadar hormon inkretin lebih rendah pada pasien PCOS. Karena itu, menargetkan mekanisme ini bisa menjadi strategi terapi baru untuk PCOS. Mengingat resistensi insulin merupakan penyebab utama gangguan metabolik dan hormonal pada PCOS, terapi menggunakan agonis GLP-1 memiliki manfaat yang jelas.
Walaupun efek utama agonis GLP-1 bukanlah merangsang sekresi insulin, efek penurunan berat badannya dapat secara tidak langsung meningkatkan sensitivitas insulin. Beberapa studi menunjukkan bahwa obat ini meningkatkan sensitivitas insulin melalui delapan jalur molekuler, termasuk peradangan, stres oksidatif, metabolisme lemak, ekspresi/ translasi GLUT-4, fungsi sel β, stres retikulum endoplasma (ER), dan sinyal insulin [113].
Obat agonis GLP-1 yang tersedia secara komersial meliputi liraglutide, semaglutide, dulaglutide, dan exenatide. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis terbaru yang membandingkan efektivitas agonis GLP-1 dengan metformin pada wanita dengan PCOS menunjukkan perbaikan sensitivitas insulin yang lebih baik, penurunan BMI, serta lingkar perut dibanding metformin [114].
Selain itu, terapi agonis reseptor GLP-1 juga menunjukkan hasil positif dalam penurunan berat badan dan penurunan kadar testosteron pada wanita obesitas dengan PCOS [115]. Studi lain menemukan bahwa penggunaan liraglutide pada pasien PCOS obesitas juga meningkatkan kualitas hidup secara signifikan seiring dengan penurunan berat badan yang besar [116].
Agonis ganda GLP-1/GIP (dikenal sebagai twincretins) terbukti lebih efektif dalam mengendalikan kadar gula darah, menurunkan berat badan, mengurangi lemak hati, serta memperbaiki profil lemak dan parameter metabolik dibanding agonis GLP-1 tunggal pada berbagai model penyakit. Berdasarkan data yang ada, terapi ini menjanjikan dan berpotensi menjadi pilihan baru untuk pengobatan PCOS, terutama dalam menurunkan risiko metabolik, jika terbukti bermanfaat dalam penelitian klinis mendatang.
Inositol adalah sejenis gula karbosiklik yang ditemukan dalam konsentrasi tinggi pada sel manusia maupun tumbuhan. Inositol memiliki sembilan bentuk isomer yang berbeda, dengan yang paling umum adalah myo-inositol (MI) dan d-chiro-inositol (DCI). Inositol yang terdapat dalam buah dan kacang-kacangan akan bergabung ke membran sel dalam bentuk fosfatidil-MI, yang merupakan prekursor dari inositol trifosfat (InsP3). InsP3 berfungsi sebagai “second messenger” (pembawa pesan kedua) di dalam sel dan mengatur berbagai hormon, termasuk thyroid-stimulating hormone (TSH), FSH, dan insulin [117].
Aktivasi sinyal berbasis MI berperan dalam mengatur penyerapan glukosa dengan cara meningkatkan aktivitas protein pengangkut glukosa, sedangkan aktivasi sinyal berbasis DCI menstimulasi sintesis glikogen. Jika jalur ini terganggu, sinyal insulin akan melemah sehingga menyebabkan resistensi insulin. Enzim epimerase mengubah MI menjadi DCI sambil menjaga rasio fisiologis yang berbeda-beda di setiap jaringan tubuh. Umumnya, rasio fisiologis yang dianggap normal adalah 40:1 [118]. Insulin memicu enzim epimerase yang bergantung pada NAD–NADH agar bekerja sesuai kebutuhan jaringan. Namun, bila terjadi resistensi insulin dalam tubuh, rangsangan ini hilang.
Distribusi isomer inositol pada tiga organ target insulin—jaringan lemak, hati, dan otot rangka—sangat bervariasi. Masing-masing organ memerlukan proporsi DCI yang lebih tinggi untuk menjaga keseimbangan. Kekurangan enzim epimerase membuat MI tidak dapat diubah menjadi DCI dalam jumlah yang cukup, sehingga timbul kekurangan relatif DCI yang berujung pada resistensi insulin [118]. Akibatnya, terjadi komplikasi metabolik berupa hiperinsulinemia, yang merupakan salah satu ciri PCOS.
Pada wanita dengan PCOS yang mengalami infertilitas, konsumsi MI terbukti dapat memperbaiki ovulasi dan meningkatkan respons terhadap terapi kesuburan. Sebuah analisis sistematis terbaru menemukan bahwa suplementasi MI dapat memperbaiki masalah hormonal dan reproduksi yang terkait dengan PCOS. MI juga meningkatkan pematangan sel telur (oosit), perkembangan folikel, serta meningkatkan peluang terjadinya kehamilan klinis pada pasien PCOS. Dengan terapi MI, waktu induksi ovulasi dan kebutuhan dosis FSH rekombinan berkurang secara signifikan [119]. Dengan kata lain, MI dapat memperbaiki fungsi reproduksi.
Terapi MI secara nyata menurunkan kadar LH, prolaktin, androstenedion, insulin, serta rasio LH/FSH, sekaligus meningkatkan sensitivitas insulin [120]. Karena MI umumnya aman digunakan pada dosis 2–4 g/hari dengan sedikit risiko, penggunaannya dalam penanganan PCOS sangat layak dipertimbangkan.
DCI juga berperan dalam metabolisme insulin. Pada wanita dengan PCOS, baik dalam kondisi normal maupun setelah diberi beban glukosa, kadar DCI dalam serum lebih rendah dibanding normal. Terapi DCI terbukti dapat memperbaiki fungsi endokrin, metabolik, dan reproduksi dengan cara menurunkan tekanan darah, kadar lipid, serta insulin, sekaligus meningkatkan kematangan dan kualitas oosit, serta mengurangi stres oksidatif dalam cairan folikel [121,122,123,124].
Kombinasi terapi Myo- + D-chiro-inositol (MDI) dapat memperbaiki semua gejala, tanda, dan kelainan laboratorium pada PCOS. Keduanya bekerja saling melengkapi: MI memperbaiki resistensi insulin sistemik, sementara DCI menciptakan lingkungan ovarium yang sehat, menurunkan kadar androgen berlebih, memperbaiki keteraturan menstruasi, meningkatkan ovulasi, dan mendukung kesuburan [120].
Pemberian DCI dari luar (eksogen) dapat menjadi cara untuk mengatasi kekurangan DCI akibat gangguan enzim epimerase, sehingga efek metabolik insulin tetap tercapai. Namun, karena enzim epimerase hanya bekerja satu arah (dari MI ke DCI, bukan sebaliknya), pemberian DCI saja tidak dapat menggantikan fungsi MI. Oleh karena itu, kombinasi keduanya lebih masuk akal untuk mendapatkan sensitivitas insulin yang optimal. Di sisi lain, efek positif MI terhadap fungsi ovarium kemungkinan besar juga dipengaruhi oleh tingkat konversinya yang rendah menjadi DCI. Dari hipotesis ini, dosis MI yang lebih rendah mungkin sudah cukup bila diberikan bersama DCI.
Berdasarkan bukti fisiologis dan farmakologis yang ada, terapi inositol dinilai sebagai pendekatan praktis dalam pencegahan dan penanganan PCOS. Dengan MDI, kekurangan MI dan DCI dapat diatasi bersamaan sehingga membantu memperbaiki gejala menstruasi/ovulasi, metabolik, maupun gejala hiperandrogenik kulit pada PCOS. Dengan demikian, MDI baik sebagai terapi tunggal maupun kombinasi, adalah pilihan yang masuk akal dalam manajemen PCOS. Penelitian yang sedang berlangsung akan semakin memperkuat kepercayaan pada penerapan ilmiah molekul ini di bidang klinis.
Bukti ilmiah terus berkembang mengenai potensi terapeutik miRNA dalam pengelolaan berbagai penyakit, termasuk PCOS [125,126]. MiRNA adalah molekul RNA kecil yang tidak mengkode protein, panjangnya sekitar 22 nukleotida, dan berfungsi mengatur ekspresi gen setelah transkripsi. MiRNA menempel secara spesifik pada bagian 3’ untranslated region (UTR) dari gen target, sehingga dapat menghambat penerjemahan gen atau membuatnya tidak stabil [127]. Ikatan ini dapat menyebabkan pemotongan mRNA, menekan penerjemahan, atau mempercepat kerusakan mRNA [128,129].
Molekul RNA kecil ini berperan dalam berbagai proses fisiologis seperti diferensiasi sel, apoptosis, proliferasi, peradangan, metabolisme, hingga respons terhadap stres [125]. Diperkirakan hampir 30% gen manusia memiliki situs target untuk miRNA [125]. Satu miRNA saja dapat memengaruhi banyak gen, sehingga perubahan kecil dalam ekspresi miRNA dapat menimbulkan dampak besar. Mekanisme amplifikasi atau penghambatan sinyal miRNA melalui regulasi umpan balik dapat memicu perubahan ekspresi yang berperan dalam penyakit, termasuk kanker ovarium, endometriosis, penyakit kardiovaskular, gangguan respon ovarium, diabetes, PCOS, dan lainnya [127,130,131].
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian menemukan bahwa ekspresi miRNA yang abnormal terjadi pada sel teka ovarium, jaringan lemak [132], cairan folikel, sel kumulus, sel granulosa [133,134], serum [135], serta sel darah tepi pada wanita dengan PCOS. Hal ini menunjukkan bahwa miRNA memiliki peran penting dalam muncul dan berkembangnya PCOS [125]. MiRNA diketahui berperan dalam mengatur sintesis hormon steroid, perkembangan serta pematangan folikel, pembentukan jaringan lemak (adipogenesis), dan jalur pensinyalan insulin.
Penelitian terbaru menemukan perbedaan ekspresi miRNA tertentu pada wanita dengan PCOS dibanding wanita sehat, yang memperkuat dugaan bahwa miRNA berperan penting dalam timbul dan berkembangnya PCOS [135]. Dalam kondisi PCOS, miRNA berkontribusi terhadap peradangan, sensitivitas ovarium terhadap insulin, hiperinsulinemia, dan kualitas sel telur [125]. Bahkan, miRNA dapat digunakan untuk membedakan berbagai fenotipe PCOS sesuai kriteria Rotterdam, serta berpotensi menjadi biomarker yang spesifik dan andal untuk diagnosis PCOS.
Beberapa miRNA juga mungkin menjadi biomarker baru untuk mendeteksi metabolisme abnormal akibat PCOS, penurunan kualitas oosit, dan rendahnya daya lekat endometrium [126]. Misalnya, miR-182 dan miR-15a yang berperan penting dalam fungsi sel granulosa (GCs) di ovarium—dengan cara mengatur steroidogenesis, proliferasi, dan apoptosis—ditemukan dalam kadar yang rendah pada model tikus PCOS [136]. Artinya, ekspresi miRNA tersebut bisa memengaruhi waktu pematangan oosit dan folikulogenesis, sehingga berpotensi digunakan sebagai target dalam evaluasi ovulasi PCOS.
Selain itu, banyak miRNA yang mengatur steroidogenesis menunjukkan perbedaan ekspresi di cairan folikel wanita PCOS dibanding wanita sehat [126]. Pemahaman lebih dalam tentang hubungan miRNA dan sintesis hormon steroid dapat membantu diagnosis PCOS serta memperkirakan dampak metaboliknya.
Ekspresi miRNA juga diketahui memengaruhi metabolisme glukosa melalui regulasi GLUT4, protein, dan enzim yang terlibat dalam jalur insulin. Secara umum, miRNA berperan besar dalam mengatur kadar kolesterol dan metabolisme lipid. Beberapa miRNA yang berhubungan dengan metabolisme LDL-C, BMI, dan pembentukan lemak—seperti miR-128-1, miR-185, miR-148a, dan miR-375—ditemukan dalam ekspresi abnormal pada PCOS. Keterkaitan kuat antara miRNA, obesitas, dan dislipidemia menjadikannya target potensial untuk terapi gejala metabolik pada PCOS.
Berdasarkan hal ini, miRNA berpotensi menjadi biomarker klinis untuk diagnosis sekaligus target terapi PCOS. Strategi terapi berbasis miRNA yang sedang dikembangkan termasuk pemulihan fungsi miRNA (melalui miRNA mimics) atau penghambatan fungsi miRNA (melalui inhibitor/anti-miRs). Profil miRNA yang berubah pada PCOS juga dapat membantu mengelompokkan pasien PCOS dengan lebih tepat serta menjelaskan perbedaan karakteristik antarindividu. Hal ini dapat memfasilitasi perawatan medis yang lebih personal, sekaligus memperkirakan hasil terapi.
Teknologi profiling miRNA berskala tinggi dan sequencing kini dapat digunakan untuk mempelajari berbagai jalur pensinyalan, memperbaiki tata laksana klinis, serta memilih terapi infertilitas yang sesuai pada pasien PCOS dengan perkembangan folikel abnormal. Dengan dukungan teknologi canggih dan basis data yang dapat dicari, miRNA memberi peluang untuk analisis, pencegahan, dan pengelolaan gangguan reproduksi, termasuk PCOS.
Tujuan utama penelitian adalah melakukan uji replikasi secara luas untuk menemukan miRNA spesifik yang benar-benar berperan dalam PCOS. Karena miRNA biasanya ada dalam bentuk keluarga, pendekatan yang semakin penting adalah mengatur kadar seluruh keluarga miRNA atau kelompok miRNA yang terkoordinasi, baik secara bersama-sama maupun terpisah, untuk memahami peran mereka pada jaringan atau organ.
Selain itu, kita dapat menguji signifikansi fungsional miRNA tertentu dalam patologi PCOS, baik melalui penelitian in vivo maupun in vitro. Pilihan terapi berbasis miRNA di masa depan diharapkan mampu membuka peluang baru dalam penanganan PCOS dan komplikasi metaboliknya. Saat ini, terapi berbasis small interfering RNA (siRNA), anti-miRNA oligonukleotida, dan miRNA mimics sedang diteliti. Walaupun belum ada obat yang secara khusus menargetkan miRNA terkait PCOS, penelitian ke arah ini diharapkan dapat membuka jalan baru, termasuk menjadikan miRNA sebagai biomarker diagnostik.
Beberapa uji klinis juga sedang berlangsung untuk menilai potensi terapi yang menargetkan miRNA pada obesitas dan gangguan metabolik terkait, yang kemungkinan juga akan bermanfaat bagi wanita dengan PCOS.
IL-22, sebuah sitokin yang diproduksi oleh sel-sel imun di usus, memiliki peran penting dalam pengaturan dan fungsi pertahanan tubuh serta penyakit peradangan. IL-22 mendorong penyembuhan luka dan memulihkan integritas jaringan, serta menjaga keseimbangan (homeostasis) pada jaringan dan organ yang memiliki ekspresi reseptor IL-22 tinggi, dengan cara mencegah kematian sel dan kerusakan jaringan akibat peradangan maupun infeksi.
IL-22 juga berperan penting dalam memicu kekebalan tubuh terhadap mikroba dan menjaga integritas lapisan pelindung usus. Selain itu, IL-22 memberikan banyak manfaat metabolik, seperti meningkatkan sensitivitas insulin, menjaga fungsi lapisan mukosa usus dan fungsi endokrin, menurunkan endotoksemia dan peradangan kronis, serta mengatur metabolisme lemak di hati dan jaringan lemak [24].
Sebuah penelitian terbaru melaporkan bahwa kadar IL-22 dalam serum dan cairan folikular pasien PCOS lebih rendah. Selain itu, pemberian IL-22 terbukti dapat membantu memperbaiki resistensi insulin, gangguan fungsi ovarium, dan infertilitas pada model tikus PCOS yang disebabkan oleh bakteri usus atau paparan AMH selama kehamilan [137].
Pada tikus PCOS dengan kadar androgen tinggi, Xinyu dan rekan menemukan bahwa IL-22 mampu membalikkan resistensi insulin, memperbaiki siklus estrus yang terganggu serta kelainan morfologi ovarium, dan menurunkan jumlah embrio. Studi ini menunjukkan bahwa sensitivitas insulin dan fungsi ovarium pada PCOS dimodulasi oleh aktivitas IL-22 dalam mengubah jaringan lemak putih menjadi jaringan lemak coklat, yang mengindikasikan bahwa IL-22 dapat membantu pengobatan PCOS dengan fenotipe hiperandrogenisme [138].
Uji klinis juga telah menunjukkan bahwa pemberian IL-22 dari luar tubuh dapat memberikan manfaat terapi [139]. Oleh karena itu, jalur IL-22 dapat menjadi target baru dalam intervensi terapeutik untuk gangguan metabolisme seperti PCOS.
Ketidakseimbangan (disbiosis) mikrobiota usus dapat menjadi faktor yang memicu berkembangnya gejala PCOS. Dengan semakin dipahaminya peran mikrobioma dalam proses patologis PCOS, berbagai upaya telah dilakukan untuk menciptakan strategi penanganan baru untuk gangguan ini. Probiotik (mikroorganisme hidup), prebiotik (sumber makanan untuk bakteri usus yang bermanfaat), sinbiotik, serta terapi yang lebih baru seperti transplantasi mikrobiota tinja (FMTs), termasuk di antara pilihan pengobatan terhadap gangguan mikrobioma usus yang memicu PCOS [140] (Gambar 3).
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), probiotik adalah “mikroorganisme hidup yang, bila diberikan dalam jumlah cukup, memberikan manfaat kesehatan bagi tubuh” [141]. Mikroorganisme probiotik secara alami ditemukan dalam makanan fermentasi dan memiliki sifat antioksidan, antimikroba, antiinflamasi, serta mampu memperbaiki parameter metabolik, memodulasi mikrobiota usus, dan mengatur sistem kekebalan tubuh.
Bakteri yang paling sering digunakan sebagai probiotik termasuk Lactobacillus, Bacillus, Bifidobacterium, Streptococcus, dan Enterococcus [142]. Suplemen probiotik telah terbukti memperbaiki profil metabolik pada PCOS [143,144,145,146].
Menurut Ahmadi dan rekan, suplementasi probiotik (L. acidophilus, L. casei, dan B. bifidum) selama 12 minggu memberikan penurunan signifikan pada berat badan dan BMI pasien PCOS dibandingkan dengan plasebo, serta efek positif pada kadar gula darah, trigliserida (TG), dan VLDL-C [143]. Hasil serupa juga dilaporkan pada wanita PCOS yang mengonsumsi suplemen L. casei, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, B. longum, dan Streptococcus thermophilus selama 8 minggu, yang menyebabkan penurunan signifikan kadar glukosa plasma dan insulin serum [145].
Laporan meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa probiotik berpengaruh besar dalam mengatur indikator hormonal dan inflamasi, termasuk penurunan signifikan indeks androgen bebas (FAI) dan malondialdehida (MDA), peningkatan SHBG dan oksida nitrat (NO), serta perbaikan berat badan, BMI, insulin, HOMA-IR, trigliserida, kolesterol VLDL, hirsutisme, dan kadar testosteron total pada pasien PCOS [147,148,149].
Prebiotik adalah zat yang difermentasi yang dapat mengubah komposisi dan/atau aktivitas mikrobiota usus tubuh. Prebiotik meliputi asam lemak tak jenuh ganda (PUFAs), polifenol, dan karbohidrat seperti inulin, laktulosa, fruktan, fruktooligosakarida (FOS), galaktooligosakarida (GOS), dan xilooligosakarida (XOS).
Prebiotik bekerja melalui berbagai mekanisme, termasuk merangsang pertumbuhan atau aktivitas bakteri usus yang menguntungkan, fermentasi melalui mikrobiota usus, serta mencegah kolonisasi patogen dengan cara berinteraksi dengan mereka.
Prebiotik merangsang pertumbuhan Bifidobacterium dan Lactobacillus, yang menurut beberapa studi, menghasilkan penurunan signifikan pada kadar glukosa plasma puasa, trigliserida serum, kolesterol total, LDL-C, serta peningkatan signifikan pada kadar HDL-C [144,145]. Hasil ini menunjukkan bahwa prebiotik memiliki efek positif pada penanda metabolik dan sifat imunomodulasi [150].
Menurut sebuah penelitian, konsumsi rutin resistant dextrin (salah satu jenis prebiotik) dapat membantu mengatur parameter metabolik dan mengurangi hiperandrogenisme serta gangguan siklus menstruasi pada wanita PCOS [151]. Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami efektivitas berbagai jenis prebiotik dan strain probiotik, dosis yang ideal, serta membuktikan dampak positif probiotik, prebiotik, dan sinbiotik terhadap hasil klinis pada PCOS.
FMT adalah pendekatan bioterapeutik yang menarik dan inovatif, yang dilakukan dengan mentransplantasikan cairan tinja dari orang sehat ke dalam usus pasien yang sakit untuk mengobati penyakit tertentu dengan cara membangun kembali flora usus. Saat ini, FMT telah menjadi metode yang berhasil digunakan untuk mengobati gangguan metabolik.
Dengan meningkatkan produksi SCFAs, terutama butirat yang melindungi integritas lapisan epitel, FMT dapat mengurangi permeabilitas usus. FMT juga mengaktifkan respons imun adaptif usus melalui jalur TLR, yang mempercepat produksi imunoglobulin dan melindungi lapisan mukosa usus [152].
FMT dapat mengatur keragaman mikrobiota usus, kadar gula darah, sensitivitas insulin, serta mengendalikan pelepasan sitokin inflamasi [153]. Ini mungkin menjadi pendekatan canggih yang menjanjikan dalam pengobatan PCOS.
Menurut studi in vivo, FMT dapat menurunkan kadar androgen dalam darah, meningkatkan kadar estrogen, dan membantu menjaga siklus menstruasi yang teratur [154]. Pada model tikus PCOS, terapi dengan Lactobacillus dan FMT terbukti memperbaiki hiperandrogenisme serta memengaruhi fungsi insulin [154].
Dalam studi lain, model tikus PCOS yang diberi terapi FMT menunjukkan siklus menstruasi yang lebih baik dan penurunan produksi androgen dibanding kelompok yang tidak diobati [155].
Berdasarkan berbagai mekanisme dan penelitian, muncul teori baru yang memprediksi bahwa kombinasi FMT dan kurkumin akan menjadi terapi PCOS yang efektif dan tahan lama dengan tingkat kekambuhan yang jauh lebih rendah [156]. Namun, selain penelitian pada hewan, belum ada laporan klinis mengenai penggunaan FMT untuk mengobati PCOS pada manusia. Hasil prospektif dari studi laboratorium ini seharusnya mendorong dilakukan penelitian lebih lanjut pada manusia.
Secara klinis, PCOS adalah kondisi yang kompleks dengan komplikasi seumur hidup, dan saat ini semakin banyak terjadi pada wanita usia reproduksi. Aspek paling menantang dari sindrom ini adalah kriteria diagnosis yang tidak tepat serta kerumitan besar dari karakteristiknya. Penerapan pendekatan terapi yang dipersonalisasi secara tepat waktu akan meningkatkan manajemen PCOS secara keseluruhan, mengurangi penyakit penyerta, dan memperbaiki kualitas hidup. Untuk memperbaiki prognosis, deteksi dan pengobatan dini sangat diperlukan bagi perempuan yang mungkin mengalami infertilitas selama masa reproduksinya.
Polimorfisme gen utama mungkin bermanfaat untuk diagnosis awal subtipe PCOS dan untuk skrining. Penelitian lebih lanjut mengenai genetika dan patofisiologi PCOS akan diperlukan untuk mengidentifikasi strategi pencegahan yang efektif maupun pendekatan terapi. Penelitian tambahan juga diperlukan untuk memeriksa apakah komposisi mikroba usus berubah akibat perubahan steroid serta memahami mekanisme di balik hal tersebut pada pasien PCOS. Suplementasi prebiotik, probiotik, dan sinbiotik pada wanita dengan PCOS tampaknya memperbaiki banyak temuan biokimia dan memberikan efek yang baik, meskipun mekanismenya masih belum diketahui. Lebih banyak penelitian dibutuhkan untuk menentukan pentingnya terapi ini dalam pengobatan PCOS atau bahkan mungkin pencegahannya.
Uji klinis terkontrol secara acak diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari hubungan antara ketidakseimbangan mikrobiota usus dan PCOS. Penelitian komprehensif dan fungsional di masa depan akan memungkinkan mikrobiota usus digunakan sebagai biomarker untuk PCOS, dan manipulasi mikrobiota usus yang ditargetkan secara personal akan membantu kemajuan penelitian. Hingga kini belum ada obat tunggal yang dapat menyembuhkan PCOS, karena pengobatan lebih diarahkan pada gejala daripada penyakit itu sendiri. Upaya besar harus dilakukan untuk menyelidiki sindrom ini secara menyeluruh demi meningkatkan terapi dan menunda dampak jangka panjang yang serius terhadap kesehatan pasien.
Beberapa terapi baru yang sedang berkembang untuk pengobatan diabetes tipe 2 (T2DM) mungkin memiliki manfaat langsung dalam manajemen aspek metabolik dari PCOS; namun, studi klinis diperlukan untuk mengevaluasi efektivitas klinis dan keamanannya pada wanita dengan PCOS. Penelitian tambahan juga diperlukan untuk membuktikan potensi terapi baru, seperti terapi miRNA, terapi IL-22, dan lainnya, dalam memberikan hasil positif bagi pengobatan PCOS.
Para penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada semua kolega dan kolaborator yang telah memberikan saran dan masukan untuk karya ini.
Kontribusi Penulis
Penyusunan naskah asli dan konseptualisasi, S.S. (Samradhi Singh) dan M.K.; tinjauan dan penyuntingan, N.P., S.S. (Swasti Shubham), D.K.S., dan F.M.; visualisasi, V.V. dan F.M. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pernyataan Dewan Etik
Tidak berlaku.
Pernyataan Persetujuan Pasien
Tidak berlaku.
Pernyataan Ketersediaan Data
Tidak berlaku.
Konflik Kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Pernyataan Pendanaan
Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.
Catatan Kaki
Disclaimer/Catatan Penerbit: Pernyataan, opini, dan data yang terdapat dalam semua publikasi sepenuhnya merupakan tanggung jawab penulis dan kontributor individu, dan bukan dari MDPI dan/atau editor. MDPI dan/atau editor tidak bertanggung jawab atas cedera pada orang maupun kerusakan properti yang diakibatkan oleh ide, metode, instruksi, atau produk apa pun yang disebutkan dalam konten.
Ilmu komputer teoretis (theoretical computer science) memiliki hubungan erat dengan matematika karena pemrograman menggunakan algoritma,…
https://www.youtube.com/watch?v=SuaxadRqJpM Pengantar Suara manusia adalah instrumen yang kita semua mainkan — sekaligus alat paling kuat…
https://www.youtube.com/watch?v=Ew59SKy181Y Analisis Heni Ozi Cukier mengungkap empat dimensi — sosial, ekonomi, politik, dan militer —…
https://www.youtube.com/watch?v=ZAqIoDhornk Ringkasan padat dari konsep-konsep utama fisika—dari Newton hingga mekanika kuantum—dengan contoh sehari-hari dan makna…
https://www.youtube.com/watch?v=olQh39MoJsQ Cara Cepat Mengenal Huruf Sirilik dan Logika Bahasa Rusia untuk Pemula Pendahuluan: Bahasa Asing…
https://www.youtube.com/watch?v=UJGsfLa8dmE 1. Korelasi antara Iman, Ilmu, dan Takwa UAH menjelaskan bahwa iman dan ilmu merupakan…